辽阔壮美的湄公河道上，中国商船“远平号”与“兴盛号”不期而遇。版纳州公安局禁毒支队支队长高野(王千源 饰)等人，在打洛口岸严密监视两辆可能藏有毒品的运木材的货车。高野和队员梁欢(宋楚炎 饰)正紧盯着毒贩方力(李强 饰)和他的情妇向红，如果向红提供的情报无误，通过这次行动很可能挖出如同传说般存在的大毒枭苏沃(李卓远 饰)。

云南省公安厅副厅长关庆林(杜志国 饰)向公安部禁毒局局长江海峰(陈宝国 饰)对行动提出异议，江海峰担心情报的可信程度，果断决定改变行动计划。方力莫名被杀，向红不知去向，高野察觉出异常，命令跟踪木材车的赵伟等人立即终止行动。赵伟不听指挥，执意追踪，不想被木材车撞下山崖，身受重伤。

湄公河上枪声大作，“远平号”与“兴盛号”两艘货船上的船员全部失踪，船上发现了与木材车上一样的毒品。中央领导迅速部署，江海峰领命即刻开展工作，与高野的妻子于慧(于越 饰)等人迅速赶往金三角案发地。高野在老挝年检大楼内找到了案发当天的监控资料，判断13名中国船员或许已经遇害，并向江海峰提出幕后主谋就是苏沃。

高野的观点遭到了关庆林和于慧的强烈反对，江海峰则认为高野所说并非全无道理，众人争辩之际，传来惊天噩耗，中国船员的尸体浮出了水面……