安居平五路刘备(孙彦军 饰)自败入白帝城后，便一病不起，日夜思念云长、翼德两弟，几次昏厥之后，自知将不久于人世，便急召孔明等听受遗命。刘备卧榻托孤，孔明与众臣无不为其所感，泣拜于地。蜀汉章武元年四月二十四日，刘备病故于白帝城，享年六十三岁。

孙夫人在东吴闻讯，投江而死。孔明奉梓宫还成都，太子刘禅出城迎灵，入城举哀。孔明辅佐太子刘禅即皇帝位，改元建兴。禅加封诸葛亮(唐国强 饰)为武乡侯，领益州牧。葬先主于惠陵，谥曰昭烈皇帝。消息传至魏国，曹丕(杨俊勇 饰)以为有机可乘，依司马懿(魏宗万 饰)之计，兵分五路，共五十万大军，自四面夹攻西蜀。

刘禅闻讯大惊，请诸葛亮入朝商议退兵之计，孰知诸葛染病，不能入宫。刘禅六神无主，采纳董允(王幼奎 饰)之见，亲往丞相府探病、问计。见孔明神态悠闲，毫无病态，不解其意。孔明见刘禅亲至，乃详述退兵之计，告知五路大军可退其四，不足为忧；东吴一路，需遣能言之士前往陈说利害，阻其兴兵，只是尚未有合适人选；同时，已密遣赵云、魏延、马超(安亚平 饰)、关兴、张苞等数路兵马，预作部署。

刘禅兴奋而返。诸葛亮送刘禅出府之时，见尚书邓芝仰天而笑，乃请其进府，以出使东吴一事相托，邓芝欣然领命。此时，东吴正为是否出兵伐蜀一事争论不休。孙权(吴晓东 饰)一时难以决断，依张昭之言，在殿前立一沸油之鼎，以待邓芝。

邓芝昂然而立，不为所动，陈说吴、蜀、魏三国之势，论证吴蜀联合之利、吴魏联合之弊。孙权从其言，决心与蜀结盟抗魏并遣使张温入蜀答礼，代其达意。诸葛亮盛情款待张温。张温傲慢少礼，得意洋洋，蜀臣多有不悦。蜀益州学士秦宓(王忠信 饰)气愤之极，在酒宴上以其学识打掉张温的傲气。

张温归后，赞蜀主与诸葛丞相仁德宽厚，愿与吴王永结盟好。孙权大喜，自此吴蜀重结同盟。吴蜀联盟，触怒曹丕，丕依司马懿之策，命曹真(郑强 饰)为先锋，张辽、张郃、文聘(毕力格图 饰)、徐晃为大将，亲率水陆军马三十万征伐东吴。加封司马懿为尚书仆射，留驻许昌，决断国政大事。

吴主孙权闻知，派信使请蜀出兵伐魏。诸葛亮允派赵云率兵出阳平关，袭击魏国，以分其势。曹丕、曹真正待袭击吴营之时，中东吴徐盛火攻之计，一排排满载苇草的竹筏，火势熊熊，直扑曹军大船。曹真急保曹丕乘小船逃命，乱军中张辽中箭身亡，魏兵大败。

曹丕厚葬张辽，正欲整军再战之时，传来蜀将赵云兵出阳平关，直取长安的消息，丕急令退军。赵云一路杀败魏军，正拟攻打长安之时，忽接诸葛亮十万火急书信，赵云急令撤军，返回成都。