大理寺的天机堂不仅搜集资料，还会对资料做出分析，其中全是能人异士，彼此并不知道彼此，他们以个人身份效忠天策府，却能做到府令一出，人人出动。虽表面上看风平浪静，实则暗潮涌动。天策府后来销声匿迹，而现在的天机堂就是以前的天策府。

蒋昊晨让阎立本(李进荣 饰)回避下，而他通过机关打开一扇门，随后带着阎立本进入。阎立本听闻大理寺深不可测，今日一见真是大开眼界。蒋昊晨表示这还只是天机堂的一小部分。蒋昊晨向申大人汇报王浩德(曹磊 饰)一案与红尘六绝有关，有可能是洛红尘(朱泳腾 饰)的后人所为。

红尘六绝是申大人最不想听到的名字，他命丙丁把一些案号的卷宗拿过来。朝堂有个叫天机堂的机构，专门负责搜集资料。江湖上也有一个像天机堂一样的地方，不过这个地方不效忠任何人，因为只要舍得花银子，就能够得到任何想得到的消息，而这个地方就叫城隍庙。

狄仁杰(任嘉伦 饰)决定求上一签，常振风提醒狄仁杰要小心发问，因为香油钱很贵。城隍爷说这些年来一直有人不断地打听洛红尘后人的下落，只因六绝的背后隐藏着神秘的传说。传说谁能堪破隐藏在红尘六绝中的秘密，便能霸绝天下。另一边，阎立本也知道了这个霸绝天下的传说，申大人指出知道红尘六绝秘密的人只有洛红尘的后人洛秋山(裘慕远 饰)和洛秋燕(赵紫萱 饰)知道。

可十年前，洛秋山神秘被杀，同时洛秋燕也下落不明。王浩德的妹妹王昭燕(李茜 饰)是收养的，根据年龄与收养的时间，申大人怀疑王昭燕便是洛红尘的后人洛秋燕，而这是唯一能把王昭燕和王浩德之死还有捏死我的温柔连接起来的线。狄仁杰认为就算王昭燕真的是洛红尘的后人，那王昭燕为何要杀王浩德，又为何要进普世殿。

城隍爷解释江湖中流传的有关六绝的资料只有四绝，第一绝是毒药捏死我的温柔，第二绝是易容装备，第三绝是一件天下最可怕的衣服，名叫解铃还需系铃人，而第四绝是洛红尘亲手所建的大慈大悲普世殿，也就是感业寺的普世殿。

十年前，洛秋燕与哥哥洛秋山在林子里玩捉迷藏，突然洛秋山拿着捏死我的温柔的竹筒交给洛秋燕，并让洛秋燕发誓一定要用性命保护这六绝之一。洛秋山还交代洛秋燕一定要为他报仇，而一会不管发生什么事，洛秋燕都不得出来。

洛秋燕亲眼目睹哥哥洛秋山被三位蒙面黑衣人所杀。王昭燕被噩梦惊醒，看见了她的神秘情人，而王昭燕便是洛秋燕。王浩德对洛秋燕毕竟有养育之恩，现在王浩德落得如此下场，洛秋燕心里实在不好受。神秘情人指出王浩德是杀死洛秋山三人中的一人，王浩德收养洛秋燕只因她是洛红尘的后人，王浩德所做的一切都是为了红尘六绝。

神秘情人让洛秋燕尽快找到六绝，然后把这些不详之物毁掉，让所有为六绝而死的人安息。洛秋燕在普世殿的密室中找到了解铃还需系铃人，发誓一定要让仇人穿上这件天下间最毒的衣服。普世殿的案件越来越复杂，狄仁杰决定去药王山庄找药王姑姑。

因为王昭燕下落不明，眼下王浩德所知道的便是破案的关键，而现在能救王浩德的只有药王姑姑的玄丝神针。此案牵扯太广，慕容清(阚清子 饰)不想药王山庄跟此案有牵扯。狄仁杰提醒慕容清在她帮王昭燕假死逃婚之后，药王山庄就跟此案脱不了干系。

现在唯一的办法就是赶紧破解普世殿的谜团，这样才能还慕容清和药王山庄的清白。狄仁杰与慕容清利用仿制的捏死我的温柔的毒药毒害城门守卫后离开长安城，而王昭燕紧随他们离开。王昭燕破坏了狄仁杰与慕容清乘坐的马车，狄仁杰知道王昭燕此举的目的是想先他们到达药王山庄。

狄仁杰又找到一匹马，他与慕容清快马加鞭地赶往药王山庄。这刚到山庄门口，却发现加派了守卫。慕容山(李军 饰)解释是长安有事，姑姑让派兵守卫的，狄仁杰总觉得很奇怪。狄仁杰与慕容清请药王姑姑前去长安城救王浩德，结果药王姑姑直接拒绝。

有人汇报一个时辰之前鸽子全被偷走了，狄仁杰觉得这里边有问题，于是提出去关鸽子的地方看看。可很快那些鸽子又被放回来了，而有些鸽子飞到药王姑姑炼药的洞里，随后爆炸。王昭燕趁烟雾阻碍了药王姑姑的视线，她擒住了药王姑姑慕容云(白冰 饰)。